本作不同於正傳的精英特務視角，而是聚焦於拉昆市的一般市民。透過八位不同職業、不同背景的普通人，展現了生化危機爆發時的混亂、絕望與求生掙扎。遊戲強調多人合作（雖然單機也可遊玩），每個角色都有獨特的技能和背景故事。
惡靈古堡：擴散 —— 拉昆市的一般市民求生錄
序章：J's Bar 的慘劇（發生 / Outbreak）
【日常的崩壞】 拉昆市的一間名為「J's Bar」的酒吧裡，幾位市民正享受著平靜的夜晚。 他們之中有警察凱文、醫生喬治、女服務生辛蒂、警衛馬克、記者艾莉莎、配管工大衛、地鐵員工吉姆以及大學生楊子（Yoko）。 突然，一名舉止怪異的客人闖入，咬傷了辛蒂。 緊接著，無數的喪屍包圍了酒吧。日常在瞬間崩塌。 眾人被迫逃往屋頂，穿越混亂的街道。雖然有警察試圖維持秩序，但在無盡的屍潮面前，防線瞬間崩潰。 他們利用油罐車引發爆炸，暫時阻擋了屍群，並逃入下水道。 在逃亡過程中，馬克不得不面對被感染的好友鮑勃。鮑勃在變異前選擇了自殺，為了不傷害朋友。 眾人雖然暫時逃離了酒吧，但他們發現整座城市都已被封鎖，真正的惡夢才剛開始。
第一章：被冰封的過去（零下 / Below Freezing Point）
【保護傘地下研究所】 市民們在逃亡中誤入了一條隧道，最終抵達了保護傘公司的地下研究所（與《惡靈古堡 2》的場景重疊）。 在這裡，他們遇到了一名冷酷的女研究員莫妮卡。莫妮卡似乎認識楊子，甚至搶走了她的 ID 卡。原來，楊子曾是被抹去記憶的保護傘實驗體。 研究所內因生化兵器洩漏而被電腦系統凍結，宛如巨大的冰櫃。 眾人合力製作了除草劑「V-JOLT」擊退了變異植物，並解除了凍結。 莫妮卡企圖帶著 G 病毒樣本逃離，卻反被樣本吞噬，身體爆裂，孕育出一隻巨大的 G 幼體。 市民們在移動平台上與成長為巨怪的 G 生物決戰，利用列車將其撞飛，逃離了深埋地底的寒冰地獄。
第二章：醫院的吸血鬼（巢窟 / The Hive）
【水蛭人】 眾人逃進了拉昆市醫院。這裡本應是救死扶傷的地方，現在卻成了怪物的巢穴。 一種被 T 病毒感染的水蛭控制了宿主，變成了不死的「水蛭人」。 水蛭人不知疲倦地追殺倖存者。它懼怕高溫和鮮血。 喬治醫生利用這一點，在恆溫室設置陷阱，利用高溫和血袋誘殺了水蛭人。 水蛭散去後，露出的真面目竟然是喬治的一位同事。 眾人雖然心痛，但也只能利用同事留下的門禁卡，逃往地下水道。 然而，一隻巨大的變異水蛭女王擋住了去路。他們利用蒸汽管道的高溫將其擊退，繼續在黑暗的下水道中尋找生路。
第三章：燃燒的酒店（獄炎 / Hellfire）
【蘋果旅館】 市民們逃進了一家名為「Apple Inn」的旅館，卻發現這裡正發生大火。 兩名英勇的消防員在試圖救援時遭遇鍋爐爆炸而犧牲。 旅館內部結構因火災而變得錯綜複雜，更可怕的是，一種名為「舔食者（Licker）」的變異生物在天花板上爬行，隨時準備發動突襲。 甚至出現了一隻巨大的變異體（疑似女性變異而成的母體）。 眾人解開了旅館內的機關，擊敗了變異體。 最後，消防隊破門而入。雖然獲救，但消防員帶來了絕望的消息：軍方已經封鎖城市，核彈攻擊迫在眉睫。 看著犧牲消防員的遺物，眾人發誓：「我們要連他們的份一起活下去。」
終章：黎明前的決意（決意 / Decisions, Decisions）
【拉昆市大學與「白晝」】 時間所剩無幾。喬治收到好友彼得的訊息，前往拉昆市大學。 彼得已經遇害，但他留下了一份珍貴的資料——T 病毒疫苗**「白晝（Daylight）」的配方。 為了製作疫苗，眾人在大學地下實驗室尋找材料（T-Base、T-Poison、T-Blood）。 他們面對的不僅是變異生物，還有保護傘公司派出的暴君（Thanatos）**。 這隻暴君甚至殺死了想將其回收的保護傘監視員格雷格。
【最後的戰役】 疫苗「白晝」終於完成。眾人給自己注射了疫苗，治癒了體內的病毒。 就在救援直升機抵達大學廣場時，頑強的暴君再次襲來。 在絕望的戰鬥中，他們利用反戰車飛彈（或特殊武器）將暴君徹底消滅。
【結局：滅絕與希望】 眾人登上了直升機。 與此同時，軍方的滅菌作戰啟動。核導彈劃破天際，擊中了拉昆市。 巨大的蘑菇雲升起，那座城市，連同其中的罪惡與悲傷，瞬間化為灰燼。 雖然官方將真相掩蓋，稱其為核電廠事故，但這些倖存者心中都藏著「白晝」——那是真相的種子，也是希望的象徵。 他們活下來了。作為拉昆市慘劇的見證者，他們將帶著這份沈重的記憶，繼續前行。
—— Biohazard Outbreak End ——
【深度解析與補充】
病毒感染度系統 本作最殘酷的設定是所有角色一開始就已感染 T 病毒。畫面上的病毒計量表會隨時間和受傷增加，一旦達到 100%，角色就會死亡並變成喪屍（甚至會攻擊隊友）。這給遊戲帶來了巨大的時間壓力。
特殊的雙人結局（Pair Ending） 如果玩家沒有使用疫苗「白晝」，而是選擇留在城市，根據角色組合會有不同的淒美結局：
馬克 & 大衛：兩個硬漢坐上一輛廢棄戰車，向著屍群發動最後的自殺式衝鋒。
喬治 & 辛蒂：在生命的最後一刻，兩人相擁，平靜地等待核彈的落下。
艾莉莎 & 楊子：艾莉莎寫下最後的報導揭露真相並發送出去，楊子則微笑著看著窗外的導彈，雖然死亡，但她們「贏了」。
平凡人的視角 與正傳那些受過訓練的特種部隊不同，這些主角只是普通人。他們沒有強大的體術，彈藥極度匱乏，甚至連移動速度都不快。這種無力感真實地還原了「如果生化危機發生在我們身邊」的恐懼。
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